Τον Σεπτέμβριο του 1896 απεβίωσε ο μητροπολίτης Λαρίσης Νεόφυτος. Πιο πριν με Βασιλικό Διάταγμα είχε αποφασισθεί η συνένωση της Επισκοπής Πλαταμώνος με τη Μητρόπολη Λαρίσης, λόγω της εδαφικής συρρίκνωσης της πρώτης μετά την προσάρτηση της Θεσσαλίας το 1881 στην Ελλάδα, όταν ένα μέρος της είχε παραμείνει επί οθωμανικού εδάφους (Πλαταμών, Λιτόχωρο, κ.λπ.). Λογικό ήταν ο Αμβρόσιος, μετά τον θάνατο του Νεοφύτου, να εποφθαλμιά τη μετάθεσή του στη Λάρισα. Και πραγματικά στις 26 Ιανουαρίου 1900, η Ιερά Σύνοδος προέκρινε τελικά ως κανονικό αρχιερέα της Μητρόπολης Λαρίσης τον επίσκοπο Πλαταμώνος Αμβρόσιο. Στο διάστημα των 3,5 χρόνων τα οποία μεσολάβησαν από τον θάνατο του Νεοφύτου, η διοίκηση της Μητρόπολης Λαρίσης είχε ανατεθεί σε Επισκοπική Επιτροπή, η παρουσία όμως του Αμβροσίου στην πόλη ήταν ιδιαίτερα αισθητή, ιδίως σε εθνικές επετείους, πανηγύρεις και λοιπές ιεροπραξίες, όπως γίνεται αντιληπτό από την αναδίφηση εφημερίδων της περιόδου εκείνης.
Όταν μετατέθηκε στη Λάρισα ήταν 56 ετών, σχετικά υψηλού αναστήματος, με συμπαθητική φυσιογνωμία και μεγαλοπρέπεια τόσο στην καθημερινή συμπεριφορά του όσο και κατά την τέλεση των ιερών ακολουθιών. Από τις πρώτες ενέργειες μετά την εγκατάστασή του στη Λάρισα ήταν η δημιουργία το 1902 του «Ιερατικού Συνδέσμου Λαρίσσης και Περιχώρων», ο οποίος ως βασικό σκοπό είχε την ανάπτυξη του μορφωτικού επιπέδου των ως επί το πλείστον αγράμματων τότε ιερέων, με διαλέξεις και τακτικές διδασκαλίες. Επίσης ήθελε να προσφέρει περίθαλψη στους πάσχοντες κληρικούς και ακόμα να τους συσπειρώσει ώστε να διεκδικήσουν τα όποια αιτήματά τους, ιδιαίτερα εκείνα της μισθοδοσίας, με αξιώσεις.
Το 1903 κυκλοφόρησε το βιβλίο του με τίτλο «Εγκόλπιον ήτοι Ορθόδοξος Χριστιανική Ηθική». Στον πρόλογο ο Αμβρόσιος αναφέρει πως το περιεχόμενο του βιβλίου ήταν διασκευή του αντίστοιχου βιβλίου του καθηγητού και διδασκάλου του στη Θεολογική Σχολή της Χάλκης Νικηφόρου Γλυκά. Μάλιστα πατρικά το συνιστά ως βοήθημα στη μελέτη των μαθητών του Γυμνασίου και του Διδασκαλείου της Λάρισας.
Κατά τη διάρκεια της παρουσίας του στον θρόνο της Μητρόπολης Λαρίσης, ευτύχησε να περατώσει και να εγκαινιάσει τον Σεπτέμβριο του 1907 τον νέο μεγαλοπρεπή Μητροπολιτικό Ναό του Αγίου Αχιλλίου, ο οποίος κοσμούσε μέχρι τον τρομερό σεισμό της 1ης Μαρτίου το 1941 τη δυτική πλευρά του λόφου της Ακρόπολης.
Όπως και κατά τη θητεία του στα Αμπελάκια, έτσι και όταν βρέθηκε στη Λάρισα, αρκετές φορές τον χρόνο επισκεπτόταν το Συκούριο, όπου και διέμενε για μεγάλο χρονικό διάστημα. Εκεί είχε αποκτήσει σημαντική κτηματική περιουσία με αγορές που έκανε από Τούρκους μπέηδες, οι οποίοι εγκατέλειπαν την περιοχή μετά το 1881. Για τον σκοπό αυτό έφερε από την Κάλυμνο και τους δικούς του [τη μητέρα και τα αδέλφια του] να τον βοηθήσουν στην επίβλεψη των κτημάτων. Επίσης είχε οικοδομήσει και δύο κατοικίες, εκ των οποίων η δεύτερη, κτισμένη το 1907, διατηρείται ακέραιη μέχρι σήμερα και αποκαλείται από τους κατοίκους «δεσποτικό». Την ίδια περίοδο ανήγειρε στον Μπαμπά, τα σημερινά Τέμπη, διώροφη εξοχική κατοικία ανατολικά της εκκλησίας του χωριού, ιδιοκτησία σήμερα των κληρονόμων Στρούλια.
Το 1909 μετά την επανάσταση του Στρατιωτικού Συνδέσμου ή το κίνημα στο Γουδί, όπως επικράτησε να ονομάζεται, ο Αμβρόσιος, είτε από υπερβάλλοντα εθνικιστικό ζήλο ορμώμενος, είτε επειδή παραπλανήθηκε από τους επαναστάτες, έπαυσε να μνημονεύει την Ιερά Σύνοδο και τον Βασιλέα, βαρύτατο εκκλησιαστικό παράπτωμα. Μετά από αυτό έγινε στόχος επιθέσεων αντιφρονούντων πολιτικών, αλλά και ιεραρχών, με αποτέλεσμα να κατηγορηθεί, εν πολλοίς άδικα, ότι τελούσε χειροτονίες κατά παράβαση των κανονικών και εκκλησιαστικών συνοδικών διατάξεων. Από τις ανακρίσεις που διενήργησε ειδική επιτροπή συνοδικών αρχιερέων αποδείχθηκε η αλήθεια του κατηγορητηρίου, παρά το γεγονός ότι μεγάλη μερίδα της τοπικής κοινωνίας της Λάρισας και ο εγχώριος Τύπος ήταν με το μέρος του και θεωρούσε σκευωρία τις εναντίον του κατηγορίες. Παρ΄ όλα αυτά στις 27 Ιανουαρίου 1910 καταδικάσθηκε από την Ιερά Σύνοδο ερήμην σε καθαίρεση «...από του αξιώματος της αρχιερωσύνης, τέλεον απογυμνούσα αυτόν από πάσης αρχιερατικής χάριτος και εξουσίας». Την ίδια απόφαση έλαβε και το Δευτεροβάθμιο Συνοδικό Δικαστήριο στο οποίο είχε καταφύγει ο καθαιρεθείς μητροπολίτης.
Μετά την καθαίρεσή του ο Αμβρόσιος υπάκουα εγκαταστάθηκε μόνιμα πλέον στο ιδιόκτητο κτήμα του στο Συκούριο, όπου σχόλαζε. Αργότερα με ειδικό νόμο που ψηφίσθηκε έπειτα από ενέργειες βουλευτών της Λάρισας, του απονεμήθηκε ισόβια μηνιαία οικονομική ενίσχυση. Εν τω μεταξύ στο Συκούριο περνούσε τις ημέρες του ήσυχα και μετρημένα με τη συμπαράσταση των συγγενών του που είχαν από καιρό δημιουργήσει οικογένειες, των κατοίκων της κωμοπόλεως οι οποίοι τον υπεραγαπούσαν και του ιερατείου της περιοχής.
Το 1917, έπειτα από επίμονες προσπάθειες και πολλαπλές εισηγήσεις του διαδόχου του στον θρόνο της Λάρισας και απόφοιτου, όπως και ίδιος, της Θεολογικής Σχολής της Χάλκης, Αρσενίου Αφεντούλη (1914-1935), η Ιερά Σύνοδος αποφάσισε «....ίνα ο καθαιρεθείς επίσκοπος πρώην Λαρίσης Αμβρόσιος φέρη από τούδε και εις το εξής τιμής ένεκα, τον ψιλόν τίτλον του επισκόπου, άνευ ουδενός δικαιώματος των ανηκόντων κατά νόμον εις τους εν ενεργεία επισκόπους και άνευ του δικαιώματος του ιεροπρακτείν».
Ο Αμβρόσιος πέθανε στις 23 Απριλίου 1918 στο Συκούριο σε ηλικία 74 ετών. Η εξόδιος ακολουθία του εψάλη στον Ιερό Ναό των Αγίων Κωνσταντίνου και Ελένης της κωμοπόλεως χωρίς επισημότητες και κατά το έθιμο ενταφιάσθηκε ανατολικά πίσω από το ιερό του ναού.
Είκοσι χρόνια αργότερα, στις 29 Μαΐου 1938, με πρωτοβουλία του εκκλησιαστικού συμβουλίου και των τοπικών αρχών του Συκουρίου, έγινε με μεγαλοπρέπεια η ανακομιδή των οστών και η τοποθέτησή τους σε ειδική κρύπτη στον δυτικό προαύλιο χώρο του ναού, σε θέση προσιτή και προσβάσιμη, με την παρουσία του μητροπολίτου Λαρίσης και μετέπειτα αρχιεπισκόπου Αθηνών Δωροθέου Κοτταρά (1935-1956). Πάνω από την κρύπτη φιλοτεχνήθηκε μνημείο, την κορυφή του οποίου κοσμούσε η προτομή του. Όμως έπειτα από μικρό χρονικό διάστημα από τα αποκαλυπτήρια της προτομής, σφοδρός άνεμος ξερίζωσε κάποιο από τα διπλανά πεύκα της αυλής, το οποίο προσέκρουσε στην προτομή και την κατέστρεψε τελείως. Έκτοτε αυτή δεν αντικαταστάθηκε και μέχρι σήμερα παραμένει μόνον η μαρμάρινη στήλη.
Μεταπολεμικά η πόλη της Λάρισας για να τον τιμήσει έδωσε το όνομά του σε μια κεντρική οδό, ενώ στον προαύλιο χώρο του Επισκοπείου η τοπική εκκλησία τοποθέτησε ορειχάλκινη προτομή του.
Αναμφίβολα ο Αμβρόσιος Κασσάρας υπήρξε προσωπικότητα προικισμένη και πολυσυζητημένη. Ο μητροπολίτης Θεσσαλονίκης σε έγγραφό του στις 5 Μαρτίου 1877 προς τους χριστιανούς της Επισκοπής Πλαταμώνος τον περιέγραφε ως εξής: «Ανήρ κόσμιος και Αρχιεροπρεπής, τα θεία καλώς εξησκημένος, εξ απαλών ονύχων το αγγελικόν ημφιεσμένος σχήμα, παιδεία κεκοσμημένος τη τε εκκλησιαστική και τη θύραθεν, φρονήσει τε και ικανότητι συγκεκροτημένος». Είχε πράγματι βαθιά θεολογική μόρφωση και φιλολογική παιδεία, όπως αποδεικνύεται και από τα κείμενα τα οποία περιέχονται στο βιβλίο του «Η Επισκοπή και ο Επίσκοπος Πλαταμώνος». Ήταν ενήμερος των πολιτικών γεγονότων και αυτό συμπεραίνεται από το γεγονός ότι ήταν τακτικός συνδρομητής των εφημερίδων «Αιών» και «Παλιγγενεσία» των Αθηνών και «Νεολόγος» της Κωνσταντινούπολης, όπως τεκμηριώνεται από τον αναφερθέντα ανέκδοτο Κώδικα της Επισκοπής Πλαταμώνος. Η πενταετής παρουσία του ως διδασκάλου σε Σχολές των Χανίων και του Ηρακλείου στην Κρήτη, τον είχε εφοδιάσει με αρκετή εκπαιδευτική εμπειρία, ικανή να μεθοδεύει κατά το δοκούν την εποπτεία της Μανιαρείου Σχολής των Αμπελακίων που του είχε ανατεθεί. Επί πλέον προικισμένος με ψυχικό σθένος και πατριωτικό φρόνημα, έδρασε με αυτοθυσία στο επαναστατικό κίνημα του 1878, γεγονός που τον ανέδειξε σε μια αγνή αγωνιστική και πατριωτική φυσιογνωμία της Εκκλησίας και του Γένους. Τέλος ως ιεράρχης ήταν τέλειος γνώστης των κανονικών διατάξεων της Εκκλησίας, γι’ αυτό και έδρασε με επιμονή σε όλες τις διεκδικήσεις της Ελλαδικής Εκκλησίας κατά τις εκάστοτε νομοθετήσεις του ελληνικού κράτους.
Εκτός όμως από αυτά τα προσόντα του, είχε και έναν εκρηκτικό και αυστηρό χαρακτήρα, ο οποίος αναδεικνυόταν στις σχέσεις του με τους κληρικούς, τους άρχοντες, τους δασκάλους και μέρος του ποιμνίου του. Ο Κώδικας της Επισκοπής Πλαταμώνος βρίθει από επιτίμια σε πιστούς, από προσωρινές παύσεις και τιμωρίες κληρικών, από αντιπαραθέσεις του με τον Νομάρχη Λαρίσης, τον επικεφαλής του Δημοσίου Ταμείου, τους Δημάρχους της περιοχής του και άλλους. Έμεινε παροιμιώδης η αντίθεσή του με τον Ταμία Λαρίσης, ο οποίος για να τον πεισμώσει «δεν εξώφλησε τρις τα εντάλματά μου με δίκαιον νόμισμα, αλλά με εικοσάλεπτα και χαλκόν», όπως σημειώνει ο Αμβρόσιος σε αναφορά του προς τον Νομάρχη.
Τελικά ο Αμβρόσιος έμεινε στην επισκοπική ιστορία της Μητρόπολης Λαρίσης, παρά το θλιβερό γεγονός της καθαίρεσής του, ως ένας επαναστάτης επίσκοπος, προικισμένος με χαρισματικές διανοητικές ικανότητες, προσηλωμένος στα προσωπικά του ιδανικά και αμετακίνητος στις επιδιώξεις του.
Του Νικ. Αθ. Παπαθεοδώρου
